|
|
Mechanistic and structural studies of the cGAS-STING signalling pathway
Vavřina, Zdeněk ; Maloy Řezáčová, Pavlína (advisor) ; Hudeček, Jiří (referee) ; Kolenko, Petr (referee)
The cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) - stimulator of interferon genes (STING) signalling pathway plays a crucial role in the innate immune system. It is activated by pathogen double-stranded DNA (dsDNA) or cyclic dinucleotides, which are secondary messengers of bacteria. This activation leads to the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines. The present dissertation examines the interaction between cGAS and its substrates and the relation between the STING protein and its agonists from a mechanistic and structural point of view. The enzyme cGAS is a metazoan intracellular sensor of dsDNA. Upon its binding to DNA, it synthesizes the cyclic dinucleotide 2′,3′-cGAMP, which activates the adaptor protein STING. Besides 2′,3′-cGAMP, STING can also be activated by 3′,3′-cyclic dinucleotides that serve as secondary messengers in bacteria. We investigated various dinucleotide cyclases to better understand their substrate specificity and utilized them for the preparation of novel cyclic dinucleotides activating STING. As the most appropriate for the preparation of 2′,3′-cyclic dinucleotides, we identified mouse cGAS. Additionally, we utilized the enzymes DncV from Vibrio cholerae and DisA from Bacillus thuringiensis for the synthesis of 3′,3′-cyclic dinucleotides. These enzymes exhibit...
|
|
|
Methods for Predicting Drug Side Effects in Silico
Cicková, Pavlína ; Lexa,, Matej (referee) ; Berka,, Karel (referee) ; Provazník, Ivo (advisor)
Vývoj a výzkum léčiv je oblastí současné vědy, jejíž nedílnou součástí je i využití výpočetních metod. Z důvodu nákladnosti a časové náročnosti laboratorních přístupů, metody in silico sehrávají svou významnou roli. I přes rychlý vývoj výpočetních technik využívaných při vývoji léků, však není drtivá většina zkoumaných molekul v procesu vývoje úspěšná a do schvalovací fáze nepostoupí. Nejen proto se nejmodernější strategie návrhu potenciálních nových léčiv zaměřují na opětovné zkoumání již schválených léků a berou do úvahy i analýzu podobností. Tato práce popisuje vývoj a aplikaci souboru několika workflow, jež byl vytvořen v rámci analytické platformy KNIME a jež implementuje metody strojového učení za účelem predikce nežádoucích účinků léčiv. Součástí prezentovaných workflow je získání dat, jejich předzpracování, výpočet metrik podobností a provedení explorační analýzy. Následně je využito klasifikačních modelů k predikci specifických nežádoucích účinků léčiv. Tato predikce vychází z principů technik založených na podobnosti. K natrénování modelů rozhodovacích stromů pro predikci potenciální asociace nežádoucích účinků s léčivy byly využity strukturní a jiné podobnosti schválených molekul léčiv. Hlavní přínos práce spočívá především v přenositelnosti použitých metod. Soubor workflow je určen k využití jako vhodný nástroj k řešení výzkumných otázek ohledně podobnosti léčiv a jelikož analytická platforma KNIME poskytuje uživatelsky přívětivé grafické rozhraní, není nutné, aby měli uživatelé pokročilé zkušenosti v oblasti strojového učení nebo programování, aby mohli soubor navržených workflow v rámci této platformy pro své analýzy využít.
|
|
|
Network Analysis Of Drugs Used To Treat Schizophrenia
Musilová, Jana
The aim of this study is a designation of a multitarget drug for a treatment of schizophrenia with the least number of adverse drug interactions. Using Cytoscape software and DrugBank database we have examined currently used schizophrenia drugs and their targets in human body. The acquired knowledge led to a design of an antipsychotic type of a drug chemically based on benzenoids or azacyclic compounds with better overall characteristics.
|
guest ::
